Nas 15 edições que disputou desde 1989, início da competição mata-mata, o máximo que foi submetido foi a uma queda para um time da Série B do Campeonato Brasileiro. E isso aconteceu apenas duas vezes: em 1990 e em 2014.
Na primeira temporada - inclusive a de estreia do próprio São Paulo na Copa do Brasil -, a equipe do Morumbi, então treinada pelo uruguaio Pablo Forlán, enfrentou o Criciúma pelas quartas de final da competição.
A vitória por 1 a 0 em sua casa, no jogo de volta, com gol marcado por Diego Aguirre, não foi suficiente para reverter o placar da ida: 2 a 0 para o time catarinense, que cairia na semifinal para o Goiás, vice-campeão.
Na segunda delas, há dois anos, o adversário da vez foi o Bragantino, pela terceira fase. Mesmo com um time estrelado por Rogério Ceni, Alexandre Pato, Paulo Henrique Ganso e até Muricy Ramalho, o São Paulo não foi páreo para os interioranos.
No primeiro jogo, em Bragança, o próprio Pato e Bruno Recife, contra, fizeram os tentos são-paulinos e levaram um tranquilo 2 a 1 para o Morumbi. No estádio paulistano, contudo, os tricolores não esperavam os 3 a 1 devolvidos pelo Bragantino: Gustavo Carbonieri, Guilherme Mattis e Cesinha fizeram para os visitantes. O zagueiro Paulo Miranda diminuiu para os donos da casa.
Em todas as outras edições, apenas times que estavam na oportunidade na primeira divisão tiraram do São Paulo a chance do título inédito da Copa do Brasil. O Cruzeiro, em 1993 (quartas de final) e em 2000 (final), é o maior algoz tricolor.
Para se classificar às quartas de final, o São Paulo necessita vencer por um gol de diferença na casa do Juventude, caso o placar seja maior que 2 a 1 (3 a 2, 4 a 3, 5 a 4, etc.) A repetição do placar da partida de ida leva a decisão para as penalidades máximas.
