A Copa Libertadores da América de 2010 marca a 15ª participação do São Paulo, a sétima seguida na história da mais importante competição do continente. O Tricolor fará sua estreia no dia 10 de fevereiro, contra um time mexicano ainda a ser definido, no estádio do Morumbi.
Em apenas três das 14 participações anteriores o time conseguiu fazer o primeiro jogo da competição dentro de casa.
Em 1974, quando foi vice-campeão ao perder do Independiente no terceiro jogo decisivo, o Tricolor fez sua primeira partida no torneio no dia 30 de março, contra o Palmeiras, no estádio do Morumbi. O São Paulo venceu por 2 a 0, com dois gols de Terto.
Em 1982, quando acabou eliminado ainda na primeira fase da competição, o São Paulo estreou contra o Grêmio. A partida, que aconteceu no dia 13 de agosto, acabou empatada por 2 a 2. Serginho Chulapa fez os gols do time paulista e Edmar e Bonamigo marcaram para os gaúchos.
A terceira e última estreia do time em casa na Libertadores aconteceu este ano, quando o time caiu nas quartas-de-final. No dia 18 de fevereiro, o Tricolor ficou no empate por 1 a 1 com o Independiente Medellin. Borges fez o gol são-paulino e Luiz Arias marcou para os colombianos.