Nessa edição da Sul-Americana será a primeira vez que o São Paulo disputará a desde a fase de grupos na primeira fase. As três últimas eliminações em mata mata foram para times argentinos. Em 2017 acabou sendo eliminado para o Defensa y Justicia, em 2018 para o Cólon e em 2020 para o Lanús.

Esta é a 21° edição da Copa Sul Americana. O São Paulo já disputou 12 edições da competição, sendo campeão em 2012. O tricolor do Morumbi, também chegou 3 vezes a semifinal, duas vezes caiu nas quartas, outras 4 vezes parou na segunda fase e duas vezes na primeira fase (em 2005 para o Internacional e em 2017 para o Defensa y Justicia).
Na abertura do Grupo D que é o grupo do São Paulo, Everton e Jorge Wilstermann empataram em 1 a 1 em partida movimentada nos 90 minutos.

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