Dos seis times brasileiros que disputarão a Copa Sul-Americana a partir da fase de grupos, três serão cabeças de chave: Santos, São Paulo e Internacional. O sorteio ocorrerá na semana de 23 de março, em Assunção. Outros três times também já estão confirmados, todos argentinos: Independiente, Racing e Lanús. Os outros dois, para fechar os oito grupos, só serão conhecidos após a primeira etapa da competição. Somente clubes brasileiros e argentinos (seis de cada) entram direto na fase de grupos da Sul-Americana, os 32 outros participantes se enfrentam em jogos eliminatórios, em confrontos nacionais, para a definição das vagas.

Se a LDU (Equador) e o Junior Barranquilla (Colômbia) avançarem à fase de grupos eles completarão os cabeças de chave, times que ficam no pote 1 do sorteio. O Junior encara na primeira fase o La Equidad (COL), enquanto a LDU enfrenta o Mushuc Runa (EQU). Ambos são favoritos.
A Conmebol usa seu ranking de clubes para definir a divisão nos potes do sorteio de suas duas competições, a Libertadores e a Sul-Americana. A edição 2022 do documento foi divulgada em 16 de dezembro — o ranking tem uma pontuação complexa, que envolve resultados históricos nos dois torneios e na elite dos campeonatos nacionais de cada um dos dez países filiados.
O Santos aparece em oitavo no ranking, o São Paulo é o 13º e o Inter o 17º. Os outros três brasileiros aparecem bem abaixo: o Atlético-GO é o 100º e o Ceará é o 107º, e devem entrar no pote 3 do sorteio, a depender dos times que avançarão da primeira fase.

O Cuiabá é o 253º e deve estar no 4. Mais duas equipes brasileiras podem se juntar na etapa de grupos da Sul-Americana ao sexteto já classificado. Se Fluminense e América-MG caírem na fase 3 da Libertadores, entram automaticamente no pote 4 do sorteio da Sul-Americana, independentemente do ranking que tenham. Pelo regulamento, dois times de um mesmo país não podem cair na mesma chave e somente o vencedor avança para as oitavas de final.