Desde que voltou a disputar a Copa Libertadores da América, em 2004, o Tricolor encarou cinco adversários diferentes na fase de oitavas-de-final da competição: Rosário Central (ARG) em 2004, Palmeiras em 2005 e 2006, Grêmio em 2007, Nacional (URU) em 2008 e Chivas Guadalajara, em jogos a serem disputado em 2009.
Desses, apenas o Grêmio conseguiu superar o Tricolor Paulista e impedir a continuação da equipe no torneio continental, sendo derrotado no primeiro jogo por 1 a 0, mas revertendo o placar no embate seguinte, em Porto Alegre, com vitória por 2 a 0.
De 1992 aos tempos atuais, o adversário que o São Paulo encontrou mais vezes nessa fase da Libertadores foi o Palmeiras, que nos três anos (1994, 2005 e 2006) foi eliminado pela equipe do Morumbi. Nos seis jogos do mata-mata, foram quatro vitórias são-paulinas e dois empates. Nesse período, o Tricolor marcou oito gols no Palmeiras e sofreu quatro tentos.
O Chivas, rival das oitavas nesta temporada, já esteve no caminho do São Paulo na Copa Libertadores de 2006, e por duas oportunidades. Na primeira fase, venceu duas vezes a equipe de Muricy Ramalho (ambos os jogos por 2 a 1). Mas o Tricolor deu o troco na semifinal, quando eliminou os mexicanos com duas vitórias, por 1 a 0 (no México) e 3 a 0 (no Morumbi).