Ezequiel Barco começou a jogar profissionalmente em 2016 pelo Independiente com apenas 17 anos de idade. Atuando como meia central já foi considerado um jogador bastante talentoso e visto como uma das grandes promessas do futebol argentino.

Em 19 de janeiro de 2018, foi confirmado sua transferência ao Atlanta United por 15 milhões de doláres (R$ 48,1 milhões), se tornando a maior negociação da história da Major League Soccer.
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